F₂-isoprostanes در واقع مارکرهای قابل اعتماد و اختصاصی استرس اکسیداتیو در invivo هستند.آنها همچنین عامل بسیاری از اثرات بیولوژیک هستند. از قبیل اینکه به عنوان واسطه‌های التهابی عمل می‌کنند. و همچنین احساس درد را تقویت می‌کنند. این ترکیبات می‌توانند انقباض عروقی در کلیه‌ها و در شبکیه و همچنین در مغز را موجب شوند.این ترکیبات حتی می‌توانند تولید بیش از حد کلاژن را موجب شوند.(۱۰۹)
ترکیبات مشابه PGD₂ و PGE₂ نیز هم بعدا مشخص شد می‌توانند از همان مسیر ساخته شوند.(۱۱۰) مطالعه در این ترکیبات ما را به این حقیقت می‌رساند که آنها می‌توانند به عنوان مدیاتورهای پاتولوژیک باشند. در جراحت اکسیداتیو آنها همچنین می‌توانند یک شاخص ارزشمند از لیپید پراکسیداسیون ایجاد شده توسط رادیکال‌های آزاد باشند. همچنین ۸-epi PGF_2α که از آراشیدونیک اسید حاصل می‌شود.یک مارکر مفید و غیر تهاجمی از لیپید پراکسیداسیون غشایی است که در مقادیر بیشتری در پلاسمای افراد سیگاری وجود دارد.
این ترکیب همچنین به صورت استریفیه و یا به صورت آزاد یافت می‌شود. این ترکیب همچنین خاصیت انقباض عروقی قوی‌ای را در عروق بافتی و ریه دارا می‌باشد.
یک ایزومر بسیار فراوان از این ترکیبات F₃-isoprostaneاست که از پراکسیداسیون ایکوزاپنتاانوئیک اسید تشکیل می‌شود. در شکل (۲-۳۲)F₃-isoprostane نشان داده شده است.این ترکیبات در ادرار قابل شناسایی هستند و به عنوان بیومارکرهای لیپید پراکسیداسیون محسوب می‌شوند.(۱۱۱)از آنجایی که F₂-dihomo-isoprostanesوF₂-isoprostanesاز آراشیدونیک اسید حاصل می‌شوند. و همان طور که آراشیدونیک اسید در میلین انسان‌ها و پریمات‌ها غنی است این به نظر می‌رسد که این ترکیبات به عنوان بیومارکرهای کمی آسیب رادیکال‌های آزاد به مغز مطرح شوند.
۵-epi-8,12-iso-IpF3a
شکل ۲-۳۲. F3-isoprostane
۲-۱-۸-۲ .مالون دی آلدهید
مالون دی آلدهید هم یک ترکیب بسیار فعال است و عموما به شکل خالص مشاهده نمی‌شود. گونه‌های فعال اکسیژن می‌توانند لیپیدهای غیر اشباع را بشکنند و ایجاد مالون دی آلدهید را بدهند. این ترکیبات در واقع یک نوع آلدهید بسیار فعال هستند و از گونه‌های فعال الکتروفیل به حساب می‌آیند. این ترکیبات می‌توانند منجر به ایجاد استرس‌های سمی در سلول‌ها بشوند و از جمله می‌توانند منجر به protein adduct کووالان در سلول‌ها شوند.این آلدهید هم یکی از مارکرهای استرس اکسیداتیو است. شکل (۲-۳۳)
شکل ۲-۳۳. مراحل لیپید پراکسیداسیون و تشکیل مالون دی آلدهید
۲-۱-۸-۳- ۴. هیدروکسی نوننال ۴-Hydroxynonenal
۴-HNEکه یک هیدروکسی آلکنال α و β غیراشباع است. و به وسیله‌ی لیپیدپراکسیداسیون در سلول‌ها تولید می‌شود.
۴-HNE3 گروه فعال دارد یک آلدهید و یک باند دوگانه در کربن ۲ و همچنین یک گروه هیدروکسی در کربن ۴ این ترکیب در بافت‌های موجودات یافت می‌شود. ولی این ترکیب به میزان زیادی طی استرس اکسیداتیو به خاطر افزایش در لیپید پراکسیداسیون تولید می‌شود.این ترکیبات می‌توانند بسیاری از مشکلات را در افراد ایجاد کنند.از جمله می‌توانند عامل ایجاد التهاب مزمن و بیماری‌های تخریب نورونی و بیماری‌های تنفسی و دیابت و همچنین اشکال مختلف سرطان باشند.

شکل (۲-۳۴)۴. هیدروکسی نوننال
۲-۱-۸-۴. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرایند‌های التهابی
سوپراکسید رادیکال مهمی است که در بسیاری از واکنش‌های التهابی شرکت می‌کند و توسط pathwayهای زیادی تولید می‌شود.از جمله آنها اینکه مسیر لیپواکسیژناز با متابولیسم آراشیدونیک اسید باعث ایجاد لکوترین‌ها می‌شود که اثر کموتاکتیک پر قدرتی بر ائوزینوفیل‌ها و ماکروفاژها دارند. و سبب تشدید تنگی تنگی برونش و تغییر در نفوذپذیری عروقی می‌گردند.علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند همانگونه که اجزای کمپلمان سایتوکاین‌ها و دیگر محصولات لکوسیت‌ها و پلاکت‌ها آزاد می‌گردند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپر اکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود. و قادر است تولید سایر مولکول‌های واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک می‌شود. و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.از جمله سلول‌های التهابی در التهاب‌های حاد و مزمن تولید سوپراکسید را افزایش می‌دهند.از عوامل پیش التهابی مهم برای سوپراکسید عبارتند از آسیب‌های اندوتلیال و افزایش نفوذپذیری عروق‌های کوچک (۱۱۶ و ۱۱۷ و تشکیل فاکتورهای کموتاکتیک مثل لکوترین B₄ (۱۱۸و۱۱۹) از جمله وارد شدن نوتروفیل‌ها به مکان التهاب(۱۲۰و۱۲۱) و واکنش‌های تخریب کاتالیز خودکار نوروترنسمیترها و هورمون‌ها مثل نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین(۱۲۲)و تشکیل عوامل سایتوتوکسیک و پیش التهابی مثل پراکسی نیتریت که خود سوپراکسید نیز در تشکیل آن دخالت می‌کند (۱۲۳و۱۲۴) از اینرو مقابله با سوپر اکسید می‌تواند در بسیاری از پاسخ‌های التهابی مفید واقع شود. داده‌هایی که از آزمایشات طی دهه اخیر انجام شده قویا این موضوع را بیان می‌کنند که NO و آنیون سوپراکسید و پراکسی نیتریت به عنوان بازیگرهای کلیدی در التهاب مزمن و حاد هستند.آنیون سوپراکسید می‌تواند توسط NADPHاکسیداز که در همه‌ی انواع سلول‌های بدن هست ساخته شود.NO و گونه‌های فعال اکسیژن اثرات متعدد تقویت کننده بر روی التهاب دارند. آنها روی هر مرحله از پیشرفت التهاب نقش دارند. سوپر اکسید با NO واکنش می‌دهد و منجر به تولید پراکسی نیتریت می‌شود که یک ترکیب فعال اکسیدان است.(۱۲۵)

( اینجا فقط تکه ای از متن پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )

پراکسی نیتریت سایتوتوکسیک است و در بسیاری از پاسخ‌های التهابی درگیر است.(۱۲۶و۱۲۴)و پراکسی نیتریت و نیترات‌ها پاسخ‌های التهابی را طولانی می‌کنند.(۱۲۷)
NOاز گروه گوانیدین Lآرژنین و همچنین توسط یک خانواده از آنزیم‌ها که به عنوان NOS شناخته می‌شوند، ساخته می‌شود.از این آنزیم ۳ ایزوفرم توصیف و کلون شده‌اند.endothelial cell NOS (enNOS یا type3) و brain NOS (bNOS,nNos یا type1)و inducible macrophage NOS(iNOS یا type2)در این میان iNOS بوسیله‌ی عوامل پیش التهابی مثل اندوتوکسین (LPS یا لیپوپلی ساکارید باکتری‌ها)و IL-1β و TNF-αوInterferon-γ به صورت invivo , invitro تولید می‌شود.(۱۱۴-۱۱۲) و به خوبی مشخص شده است که افزایش تشکیل NO به دنبال تحریک iNOS در پاتوژنز التهاب نقش دارد.(۱۱۵-۱۱۲)

شکل ۲-۳۵. شمایی از NO و سوپراکسید و تولید پراکسی نیتریت
شکل ۲-۳۶. تصویری از تخریب سلولی ایجاد شده بر اثر پراکسی نیتریت تولید شده بوسیله‌ی سوپراکسید و NO
بخش دوم:
مطالعات دیگران دراین زمینه
۲-۲-۱.بررسی مطالعات دیگران در این زمینه:
در مقاله ای آمریکایی در سال ۱۹۹۹ اثرات ضد التهابی مشتقات فتالیمید سنتز شده از تالیدوماید اثبات شده است.(۸۰)
در سال ۲۰۰۱ در مقاله ای اروپایی اثرات ضد التهابی مشتقات سنتز شده فتالیمیدها به اثبات رسیده است.(۱۲۸)
در مقاله ای که به توسط دانشکده ای در برزیل منتشر شد مشتقات فتالامید سنتز شده از تالیدوماید را به عنوان ضد التهاب معرفی کردند.(۹)
در مطالعه ای به توسط دانشگاه Louisville در سال ۲۰۰۴ در مورد آنالوگ های فتالیمیدها به نتایج ضد التهابی رسیدند.(۹۰)
در سال ۲۰۰۶ در مطالعه ای توسط دانشگاه بنین واکنش مشتقات فتالیمید با ۱- متیل اتیل آمین,اثرات ضد التهابی آنها مورد بررسی قرار گرفت که ۵۵% اثرات ضد التهابی ایجاد شد و اثبات شد ترکیبات وابسته به دوز هستند.(۱۲۹)
درمقاله ای استرالیایی در سال ۲۰۰۷ اثرات ضد التهابی مشتقات سنتز شده فتالیمیدها اثبات شد.(۱۳۱)
در مطالعه ای دیگر که به توسط دانشکده داروسازی در هند انجام شده است مشتقات جدید فتالامید سنتز شدند که اثرات ضد التهابی مشاهده شده که در این مطالعه از روش Carrageenan induced Rat Paw edema استفاده شده است.(۱۳۲)
در مقاله ای به توسط Mini Revieus in Medicinal Chemistry در سال ۲۰۱۰ به ضد التهاب بودن,ضد درد بودن و ضد تشنج بودن آنالوگ های فتالیمید ها اشاره شده است.(۱۳۳)
اخیرا سنتز ان- آریل اکسی فتالامید که تصاویر آن در شکل ۲ -۳۷مشخص است در مقالات مشاهده شده است,کار تحقیق بر روی آن ادامه دارد.در این مطالعه تعداد بیشتری مولکول اکسیژن به کار رفته است که نشان دهنده اهمیت این مولکول در ساختمان مشتقات سنتز شده این پایان نامه است.(۱۳۴)
شکل ۲ -۳۷. شکل مربوط به ترکیبات مشابه ترکیبات بررسی شده
در سال ۲۰۱۲ در مقاله ای فرانسوی اثرات ضد التهابی مشتقات فتالیمیدها ثابت شده است.(۱۳۵)
۲-۲-۲. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX:
انواع گوناگونی از مهارکننده‌های همزمان COX/LOX شناسایی شده‌اند که در دسته‌ه ای شیمیایی متفاوتی قرار می‌گیرند.
۲-۲-۲-۱NSAID .های اصلاح شده:
به منظور پیدا کردن ترکیباتی با اثر مهار همزمان COX/LOX، محققین تغییراتی را در ساختار NSAIDهای کلاسیک و ترکیبات مهار کننده اختصاصی COX-2 ایجاد کردند.(۱۳۰)
۲-۲-۲-۲. مشتقات N-آریل فتالیمیدها:
مطالعات رفتاری برای بررسی اثرات ضد التهابی بر روی مواد سنتز شده توسط گروه شیمی دارویی صورت گرفت.
بر طبق مطالعات صورت گرفته مولکول تالیدوماید با قدرتی قابل قیاس با آسپرین می تواند مولکول سیکلواکسیژناز را مهار کند.بدین شکل با انجام مطالعات بیشتر ترکیباتی طراحی شدند تا به عنوان مشتق تالیدوماید اثرات مهار آنزیم را داشته باشند.

شکل ۲ -۳۸. تالیدوماید
تالیدوماید مولکولی است با چندین محل اثر و با توجه به اثر آن بر TNF-a این مولکول و آنالوگ های آن به عنوان ضد درد و ضد التهاب بررسی می شوند.(۱۳۶و۱۳۷)
یافت شده است که گروهی از فتالیمید ها و مشتقات آنها می توانند اثرات ضد دردی داشته باشند.هدف اصلی دانشمندان ترکیباتی است که هر دو مسیر سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز را مهار کند.
شکل ۲ -۳۹. فتالیمید
فتالیمیدها به عنوان ضد تشنج,ضد میکروب و ضد التهاب گزارش شده اند.
شکل ۲ -۴۰. نحوه سنتز ترکیبات مورد بررسی.(۱۴۱و۱۴۲)
Ar=

Ar=
Ar=-H